Cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose / Automated liquid culture for detection of mycobacteria and sensitivity test to antimicrobials used in the treatment of tuberculosis

INTRODUÇÃO: A tuberculose é uma doença infecciosa, de evolução crônica, causada pelo Mycobacterium tuberculosis. O seu diagnóstico representa estratégia fundamental para a realização do tratamento oportuno. A cultura é considerada o método padrão-ouro para certeza bacteriológica no diagnóstico da tuberculose, teste de sensibilidade a medicamentos e monitoramento do tratamento. Além disso, o diagnóstico pela cultura pode incrementar o diagnóstico em até 30%, quando os pacientes apresentam baciloscopia negativa. Os meios de cultura mais comumente utilizados são os sólidos, porém a cultura líquida realizada em sistema automatizado apresenta vantagem em relação ao tempo para liberação do resultado, tanto do crescimento bacteriano, quanto do teste de sensibilidade aos fármacos utilizados no tratamento da tuberculose. O presente documento relata a avaliação da cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade, atendendo a demanda da SVS/MS pela Nota Técnica Nº 5/2019-CGPNCT/DEVIT/SVS/MS. PERGUNTAS DE PESQUISA: Foram estruturadas duas perguntas de pesquisa. A primeira pergunta foi "A cultura líquida automatizada apresenta melhor desempenho para diagnóstico da tuberculose, em termos de proporção e tempo de detecção de micobactérias em amostras clínicas, quando comparado ao teste de cultura sólida Löwestein-Jensen (LJ)?". A segunda pergunta de pesquisa foi "O teste de sensibilidade em sistema automatizado de cultura líquida detecta resistência aos fármacos de primeira linha do tratamento da tuberculose quando comparado ao teste de sensibilidade em meio de cultura sólido (método das proporções)?". TECNOLOGIA: Cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose. EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A cultura, realizada tanto em meio sólido quanto em meio líquido, é considerada teste padrão de referência para o diagnóstico da tuberculose. Os estudos selecionados nesta análise não permitiram identificar diferença de acurácia entre a cultura líquida automatizada e a cultura sólida. Os desfechos selecionados para avaliar o desempenho do sistema automatizado de cultura líquida foram a proporção e tempo de detecção de micobactérias em amostras clínicas e, em relação ao teste de sensibilidade em sistema automatizado, foi avaliada a capacidade de detecção de resistência do M. tuberculosis aos fármacos de primeira linha do tratamento da tuberculose. Para a cultura líquida automatizada, foi obtida a proporção média de detecção de micobactérias de 82% (IC 95% de 71% a 90%). Enquanto, para a cultura sólida pelo método Löwestein-Jensen, foi obtida a proporção média de 65% (IC 95% de 51% a 77%). O tempo médio para detecção das micobactérias pelo sistema automatizado de cultura líquida (14,07 dias) foi inferior em relação à cultura sólida (27,68 dias), com diferença estatisticamente significativa (p < 0,001). Em relação ao teste de sensibilidade realizado no sistema automatizado de cultura líquida, de forma geral, identificou-se alta concordância com o método das proporções em cultura sólida (>90%). O tempo identificado nos estudos para o resultado do teste de sensibilidade pelo método MGIT variou de três a 14 dias, e pelo método das proporções em LJ variou de sete a 42 dias. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo-minimização mostrou que a substituição da cultura sólida pela cultura líquida automatizada para a detecção de micobactérias representa um custo adicional de R$ 40,37 e a substituição do teste de sensibilidade realizado em meio sólido pelo Método das Proporções pelo teste automatizado representa um custo adicional de R$ 323,67 por exame realizado, com base em valores da tabela SIGTAP. Essas diferenças são minimizadas para um adicional de R$ 29,08 para a substituição da cultura sólida pela cultura líquida automatizada e um aumento de R$ 92,01 para a substituição do teste de sensibilidade em meio sólido pelo teste automatizado, por exame realizado, quando considerados custos dos testes em cultura sólida obtidos da literatura. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi conduzida uma análise de impacto orçamentário, na perspectiva do SUS, com horizonte temporal de cinco anos. No cenário de referência, em que aproximadamente 45% dos testes de cultura para micobactérias e 70% dos testes de sensibilidade realizados pelos LACEN foram pelo sistema automatizado, o custo total foi de R$ 7.335.668,27. No cenário alternativo, no primeiro ano da ampliação dos testes de cultura líquida para micobactérias para 60% e da ampliação dos testes de sensibilidade automatizados para 100% dos exames, o custo total foi de R$ 9.371.002,04. No quinto ano, em que todos os testes de cultura líquida para micobactérias e testes de sensibilidade seriam realizados por sistema automatizado em cultura líquida, o custo passaria a ser de R$ 16.408.179,94. Dessa forma, o impacto orçamentário incremental (IOI) com a utilização do sistema automatizado para cultura líquida para detecção de micobactérias e testes de sensibilidade para todos os testes realizados pelos LACEN foi de R$ 2.035.333,77 no primeiro ano de incorporação, passando a R$ 9.072.511,67 no quinto ano. O impacto orçamentário incremental é reduzido quando considerados custos dos testes em cultura sólida obtidos da literatura. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: A cultura líquida para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade em sistema automatizado são amplamente recomendados pela Organização Mundial da Saúde desde 2007, inclusive para países de baixa e média renda. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A principal vantagem do sistema automatizado de cultura líquida é a redução do tempo de detecção das micobactérias com boa taxa de recuperação, em relação ao meio de cultura sólido, além de permitir a realização do teste de sensibilidade a antibióticos para Mycobacterium tuberculosis. A incorporação do sistema automatizado de cultura líquida para diagnóstico e detecção de resistência antimicrobiana no SUS poderia aumentar a cobertura da realização dos testes em todo o país, de forma padronizada, constituindo uma estratégia importante para o diagnóstico oportuno e controle da tuberculose em âmbito nacional. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 87ª reunião ordinária, realizada no dia 03 de junho de 2020, deliberou que a matéria seja disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS da cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose. Considerou-se que a tecnologia apresenta benefícios em relação à cultura em meio sólido para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade, principalmente em relação à significativa redução do tempo para obtenção dos resultados. Como os testes automatizados precisam ser realizados em laboratórios com infraestrutura adequada e nível de biossegurança 3, avaliou-se que esses testes passariam a ser adquiridos de forma centralizada pelo Ministério da Saúde e fornecidos aos Laboratórios Centrais de Saúde Pública (LACEN). A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 18/2020 foi realizada entre os dias 16/06/2020 a 06/07/2020. Foram recebidas 42 contribuições, sendo 15 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 27 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições foram favoráveis à recomendação preliminar da Conitec e reforçaram as principais evidências apontadas no relatório. Em resumo, os relatos apontam para a superioridade do teste de cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e do teste de sensibilidade aos antimicrobianos em relação à cultura em meio sólido, principalmente em relação à significativa redução do tempo para obtenção dos resultados. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 89ª reunião ordinária, no dia 05 de agosto de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação no Sistema Único de Saúde da cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose, conforme preconizado pelo Ministério da Saúde. Na reunião supracitada, foi discutido que os kits para realização da técnica serão adquiridos por compra centralizada pelo Ministério da Saúde, conforme acordado com a Coordenação Geral de Laboratórios de Saúde Pública (CGLAB), e destinados aos Laboratórios Centrais de Saúde (LACENs), que têm a infraestrutura e nível de biossegurança adequados para execução do teste no âmbito dos programas de controle epidemiológico de doenças causadas por micobactérias. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 540/2020. DECISÃO: Incorporar a cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 33, publicada no Diário Oficial da União nº 164, seção 1, página 133, em 26 de agosto de 2020.

Dolutegravir para o tratamento de pacientes coinfectados com HIV e tuberculose / Dolutegravir for the treatment of patients co-infected with HIV and tuberculosis

INTRODUÇÃO: o HIV é um retrovírus que infecta e se replica nos linfócitos e macrófagos humanos, resultando no enfraquecimento do sistema imunológico e por fim no aumento da susceptibilidade do doente a uma série de infecções oportunistas. Dentre os desafios para redução da mortalidade por HIV, a coinfecção HIV-TB se configura como uma importante condição clínica a ser tratada. A tuberculose é uma das principais causas de morbimortalidade entre pessoas vivendo com HIV (PVHIV), sendo que a chance de uma PVHIV ter tuberculose é de 16 a 27 vezes maior que uma pessoa sem HIV A coinfecção TB-HIV caracteriza o portador de HIV como sintomático e indica o início da Terapia Antirretroviral (TARV). O antirretroviral (ARV) dolutegravir (DTG) já está incorporado no Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento preferencial inicial e resgate terapêutico nos casos de falha à TARV e apresenta taxas superiores de supressão viral e menor risco de descontinuação de uso devido a eventos adversos. No entanto, a versão vigente do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para manejo da infecção pelo HIV em adultos contraindica o uso de DTG concomitantemente a rifampicina; atualmente é utilizado o raltegravir. PERGUNTA: o uso de dolutegravir 50 mg, em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes adultos coinfectados com HIV e tuberculose, quando comparado a raltegravir 400 mg? TECNOLOGIA: dolutegravir sódico 50 mg (Tivicay®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: foram identificados dois estudos a respeito do uso concomitante de dolutegravir 50 mg e rifampicina. Dooley e colaboradores (2013) verificaram os efeitos farmacocinéticos de dolutegravir em voluntários adultos saudáveis. Um outro estudo, fase III, multicêntrico, não comparativo, randomizado, aberto, denominado INSPIRING, avaliou a eficácia e segurança do uso concomitante de rifampicina e dolutegravir 50 mg, duas vezes ao dia ou efavirenz 600 mg, uma vez ao dia, para o tratamento de adultos virgens de tratamento antirretroviral que possuíam coinfecção HIV-TB. Ao final do estudo, Dooley e colaboradores (2019) concluíram que dolutegravir 50 mg, duas vezes ao dia, é bem tolerado, com eficácia virológica e de recuperação da contagem de LT-CD4+ equivalente ao efavirenz em adultos coinfectados HIV-TB, no uso concomitante de rifampicina. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: considerando a inexistência de estudos de comparação direta entre dolutegravir 50 mg e raltegravir 400 mg, para o tratamento de pacientes coinfectados HIV-TB, realizou-se uma análise de custo-minimização. Esta análise econômica demonstrou que o tratamento com dolutegravir 50 mg, duas vezes ao dia, possibilitaria uma economia de R$ 3.520,79, por paciente coinfectado HIV-TB. Assim, esta opção terapêutica se mostrou mais custo-efetiva do que o tratamento com raltegravir 400 mg. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: a análise de impacto orçamentário demonstrou que a substituição de raltegravir 400 mg por dolutegravir 50 mg, no tratamento de pacientes coinfectados HIV-TB, geraria uma economia de R$ 10.562.370,00 no primeiro ano (2020), que se manteria nos quatro anos seguintes. Assim, ao final de cinco anos (2020-2024) a economia acumulada seria de R$ 52.811.850,00 com dolutegravir 50 mg, duas vezes ao dia. Além disso, a análise de sensibilidade mostrou que mesmo com a variação dos parâmetros a adoção de dolutegravir 50 mg continuaria gerando uma importante economia para o SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: diante da evidencia disponível, do fato do dolutegravir já ser adotado internacionalmente para o tratamento da coinfecção HIV-TB e da estimativa de economia de recursos, a recomendação favorável da Conitec permitirá atualizar o PCDT do manejo da infecção pelo HIV em adultos para considerar o novo regime terapêutico antirretroviral de pacientes coinfectados com HIV e tuberculose de pacientes, no âmbito do SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: o Plenário da Conitec, em sua 80ª reunião ordinária, no dia 08 de agosto de 2019, recomendou favoravelmente a ampliação de uso no SUS do dolutegravir 50 mg para o tratamento de pacientes coinfectados com HIV e tuberculose. Considerou-se que o uso de dolutegravir 50 mg na coinfecção HIV-TB, em dose dobrada, consta em bula do medicamento, é recomendado pela OMS e as evidências apresentadas reforçam sua utilização nessa população. Além disso, foi demonstrada uma importante economia de recursos e que o uso de dolutegravir, ao invés de raltegravir, representaria benefício quanto à barreira genética. CONSULTA PÚBLICA: foram recebidas 12 contribuições, sendo duas técnico-científicas e 10 sobre experiência ou opinião. Todas estas foram totalmente ou parcialmente favoráveis à recomendação inicial da Conitec. Os assuntos mais citados foram: aumento da qualidade de vida, eficácia virológica, comodidade posológica, ausência de efeitos colaterais, menor custo, maior adesão ao tratamento e continuidade do tratamento inicial. Em geral, as contribuições concordaram com a ampliação de uso de dolutegravir e não acrescentaram novas evidências. Assim, o plenário da Conitec manteve a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: os membros da Conitec presentes na 82ª reunião ordinária do plenário, no dia 09 de outubro de 2019, deliberaram, por unanimidade, recomendar a ampliação de uso, no SUS, do dolutegravir para o tratamento de pacientes coinfectados com HIV e tuberculose. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 478/2019. DECISÃO: Ampliar o uso de dolutegravir para o tratamento de pacientes coinfectados com HIV e turbeculose, conforme estabelecido pelo Ministério da saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 53, publicada no Diário Oficial da União nº 215, seção 1, página 195, em 06 de novembro de 2019.

Isoniazida utilizada para tratamento da tuberculose (TB): comprimidos de 300mg / Isoniazid used to treat tuberculosis (TB): 300mg tablets

APRESENTAÇÃO: Algumas propostas de incorporação tecnológica no SUS são avaliadas pela CONITEC de forma simplificada, não sendo submetidas à consulta pública e/ou audiência pública. São propostas de relevante interesse público que tratam de ampliação de uso de tecnologias, nova apresentação de medicamentos ou incorporação de medicamentos com tradicionalidade de uso. Todas essas demandas envolvem tecnologias de baixo custo e baixo impacto orçamentário para o SUS e estão relacionadas à elaboração ou revisão de protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas (PCDT). CONTEXTUALIZAÇÃO A tuberculose (TB) é uma doença causada pelo Mycobacterium tuberculosis e, atualmente, permanece entre as doenças infecciosas que mais acometem a humanidade. Apesar de todo avanço tecnológico a TB ainda se configura como um grave problema de saúde pública de relevância mundial. Estima-se que um quarto da população mundial esteja infectada por essa bactéria. Apesar de não estarem doentes, há risco de esses pacientes desenvolverem TB ativa ao longo da vida, principalmente nos dois primeiros anos após a infecção primária agravada no caso de imunossupressão. A ativação ocorre em 5-10% dos casos. Compreendendo a avaliação de contatos como uma atividade importante para a vigilância da TB com a detecção precoce de casos de TB ativa e a identificação da infecção latente pelo M. tuberculosis, nome internacionalmente conhecido como infecção latente da TB (ILTB) sendo, inclusive o tratamento da ILTB recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como medida prioritária para o alcance da meta de erradicação da TB até 2035. Conforme preconiza o Guia de Vigilância em Saúde (2017), o esquema atual indicado e disponibilizado para tratamento da ILTB é de 5 a 10 mg/kg/dia (dose máxima de 300mg/dia) em 270 doses que deverão ser tomadas de 9 a 12 meses. Atualmente, a rede pública de saúde recebe Isoniazida na apresentação de 100mg, comprimido, em blister com 20 comprimidos. Contudo, a partir de 2018 espera-se disponibilizar para a rede de saúde a Isoniazida na apresentação de 300mg, comprimido, em blister com 10 comprimidos, a qual deverá ser incorporada pelos serviços. Espera-se que com esta nova apresentação, melhore a adesão ao tratamento, visto que diariamente, dependendo do peso, o paciente poderá diminuir a ingestão de comprimidos, passando de três comprimidos de Isoniazida 100mg para um comprimido de Isoniazida 300mg. CONSIDERAÇÕES TÉCNICAS: O medicamento isoniazida é utilizado mundialmente para o tratamento da Infecção Latente da Tuberculose (ILTB) e reduz em 60 a 90% o risco de adoecimento por TB, dependendo da adesão e da duração do tratamento. Conforme preconiza o Guia de Vigilância em Saúde (2017), o esquema indicado para o tratamento da ILTB no Brasil é de 5 a 10 mg/kg/dia de isoniazida, até a dose máxima diária de 300 mg/dia, com duração do tratamento de 9 meses. Ressalta-se que a isoniazida pode ser utilizada também para compor alguns esquemas especiais de tratamento da TB, quando ocorrer efeitos adversos graves ou em casos de TB drogarresistente. A apresentação de isoniazida 300mg apresenta a vantagem de redução do número de comprimidos necessários para o tratamento, uma vez que a dose indicada não será alterada, apenas a posologia, ou seja, será necessários apenas 1 comprimido de isoniazida 300mg ao invés de 3 comprimidos de isoniazida 100mg ao dia. Essa redução no número diário de comprimidos contribui para a maior adesão ao tratamento e favorece o sucesso da prevenção da infecção por TB sensível e drogarresistente, além de otimizar as atividades de Assistência Farmacêutica em todos os níveis federativos com a distribuição/dispensação/controle de um volume menor de medicamento. Com base nas informações relatadas, o Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos ­ DAF/SCTIE/MS solicita à CONITEC a avaliação da inclusão da apresentação de isoniazida 300mg, para uso no tratamento da TB sensível, em consonância ao atual protocolo de uso do medicamento, conforme Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil (2011) e Guia de Vigilância em Saúde (2017). RECOMENDAÇÃO FINAL: Aos 14 (quatorze) dias do mês de junho de 2018, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646 de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por recomendar a incorporação da isoniazida 300 mg para sensível infecção latente por Mycobacterium tuberculosis. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 352/2018. DECISÃO: PORTARIA Nº 32, DE 28 DE AGOSTO DE 2018 - Torna pública a decisão de incorporar a isoniazida 300 mg para a infecção latente por Mycobacterium tuberculosis , no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Rifampicina + Isoniazida utilizada para tratamento da tuberculose (TB): comprimidos de 300mg + 150mg / Rifampicin + Isoniazid used to treat tuberculosis (TB): 300mg + 150mg tablets

INTRODUÇÃO: A tuberculose é causada pelo Mycobacterium tuberculosis e é um grave problema de saúde pública. Em 2015, no Brasil, a incidência desta doença foi estimada em 34,2 por 100.000 habitantes. Para a fase de ataque no tratamento da TB sensível é utilizado a dose fixa combinada (DFC) de rifampicina 150mg + isoniazida 75 mg + pirazinamida 400mg + etambutol 275mg e na fase de manutenção, atualmente, é utilizado a DFC de rifampicina 150mg + isoniazida 75mg. Para ambos os medicamentos, um paciente com mais de 50kg deve ingerir quatro comprimidos diariamente. A nova apresentação de rifampicina 300mg + isoniazida 150mg, permitirá a redução do número de comprimidos na fase de manutenção do tratamento, na qual, espera-se melhorar a adesão ao tratamento, devido a diminuição do número de comprimidos. TECNOLOGIA: Rifampicina 300 mg + isoniazida 150 mg. CONSIDERAÇÕES: As apresentações atualmente disponibilizadas não possuem registro no país. Além disso, o paciente precisa utilizar quatro comprimidos. Com a nova apresentação proposta, registrada pela Anvisa, o paciente utilizará apenas dois comprimidos. Tal fato contribui para a adesão do paciente ao tratamento. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 14/06/2018 deliberaram por recomendar a incorporação no SUS de rifampicina 300 mg + isoniazida 150 mg para o tratamento da tuberculose sensível. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 351/2018. DECISÃO: Incorporado segundo Portaria SCTIE/MS nº 30, de 28 de agosto de 2018.